Genetikk ved aniridi

Dette kapittel gir en generell orientering om genetikk og aniridi. Denne orienteringen kan ikke erstatte individualisert genetisk utredning og veiledning. I enkelte familier er de genetiske problemstillingene mer komplisert enn det som blir beskrevet her. Alle som selv har aniridi, eller som har barn med aniridi, bør få tilbud om henvisning til en avdeling for medisinsk genetikk ved universitetssykehus i Bergen, Tromsø, Trondheim eller Oslo. Alle leger kan henvise til medisinsk genetiker.

Ulike begreper: Isolert, syndromal, familiær og sporadisk aniridi^

Isolert og syndromal aniridi^

Aniridi-relaterte problemer er hos de fleste begrenset, helt eller i hovedsak til øyehelse og syn. Denne store undergruppen har isolert aniridi. Ofte brukes ”aniridi” i betydningen ”isolert aniridi”. I dette kapitelet bruker vi også begrepene ”aniridi” og ”isolert aniridi” om hverandre. Aniridi kan være et ledd i flere ulike syndromer. Begrepet ”syndrom” brukes på ulike vis. Med syndrom menes her en tilstand med flere kjennetegn som har felles årsak.

Syndromal aniridi forekommer hos et mindretall av dem med aniridi. Personer med syndromal aniridi kan ha betydelige syndromassosierte helseproblemer eller funksjonshemminger i tillegg til øyeproblemer. De to hyppigste formene for syndromal aniridi, Gillespie syndrom og WAGR syndrom, er begge svært sjeldne. WAGR syndrom er forkortelse for ”Wilms tumor-Aniridi-Genitale avvik-Retardasjon av vekst og utvikling” syndrom. Begge syndromene er omtalt i et eget avsnitt om syndromal aniridi.

Familiær og sporadisk aniridi^

I mange familier har flere personer, ofte i flere generasjoner, aniridi. Det betegnes familiær aniridi. Familiær aniridi er nesten, men ikke alltid isolert aniridi. Når bare én person i slekten har aniridi, snakker vi om sporadisk aniridi. Sporadisk aniridi er også som oftest isolert.

Isolert aniridi og PAX6 genet^

Hos personer med isolert aniridi kan vi ved målrettet gentesting ofte påvise en feil (mutasjon) som rammer PAX6 genet. PAX6 er det eneste genet vi kjenner til som er assosiert med isolert aniridi. Vi tror at isolert aniridi forårsakes av at PAX6 genet ikke fungerer normalt. Likevel kan vi med dagens metoder i noen tilfeller verken påvise noe avvik som rammer PAX6 genet direkte eller som rammer hvordan genet reguleres. PAX6 er et ”mestergen” som styrer hvordan andre gener blir brukt i fosterlivet når øyet dannes. Vanligvis har en person to kopier av PAX6 genet. Den ene kopien er nedarvet fra mor, og den andre fra far. Både mor og far har to kopier av PAX6 genet. Hver forelder gir enten den ene eller den andre kopien av sitt PAX6 gen videre til hvert av sine barn. For at øyet skal dannes på normalt vis og god øyehelse vedlikeholdes etter fødselen, må genet fra både mor og far være intakt og begge genkopier må fungere normalt.

Sannsynlighet for isolert aniridi hos egne barn. Autosomal dominant arvegang^

Når mor eller far har isolert aniridi^

Arvegangen ved isolert aniridi kalles autosomal dominant. Når mor eller far selv har isolert aniridi, er det 50 % sannsynlighet for at den aktuelle genfeilen gis videre til egne barn, i hvert svangerskap og uavhengig av fosterets kjønn. Dette vil være tilfelle selv om mor eller far er den første i sin slekt med isolert aniridi, det vil si selv om mor eller far har sporadisk aniridi. I en familie med for eksempel fire barn og hvor mor eller far har isolert aniridi kan alle, ingen, én, to eller tre av barna arve den aktuelle feilen i PAX6 genet. Den som ikke
arver sin forelders feil i PAX6 genet har ikke økt risiko for å utvikle aniridi og kan heller ikke gi genfeilen videre til egne barn. Den som arver genfeilen vil utvikle aniridi. Som regel er alvorlighetsgraden nokså lik i begge øyne hos samme person. Graden av øyeproblemer kan imidlertid variere fra person til person innen samme slekt, selv om alle med aniridi i slekten har nøyaktig samme genfeil. Hvorfor det er slik er foreløpig ganske uklart.

Isolert aniridi ”hopper ikke over generasjoner”^

La oss si at farmor har isolert aniridi, men at far ikke har aniridi. Mor er øyefrisk. Farmor har en feil i PAX6 genet som far ikke har arvet. Far kan ikke gi familiens genfeil videre til egne barn, fordi han ikke har den selv. Sannsynligheten for at far skal få barn med aniridi er ikke økt i forhold til befolkningen ellers.

Sporadisk aniridi og sannsynlighet for aniridi hos søsken^

Når et foreldrepar får et barn med isolert aniridi, og verken mor eller far viser tegn på aniridi ved øyelegeundersøkelse, er sannsynligheten for aniridi hos barnets søsken vanligvis svært lav.

Når begge foreldre har isolert aniridi^

Dersom begge foreldre har isolert aniridi er det i hvert svangerskap 25 % sannsynlighet for at fosteret arver en genfeil i PAX6 genet både fra mor og fra far, dvs. ”dobbelt dose med genfeil”. Feil i begge kopier av PAX6 genet fører til en svært alvorlig utviklingsforstyrrelse. For et foreldrepar som begge har isolert aniridi, er det videre i hvert svangerskap 25 % sannsynlighet for at fosteret ikke arver noen genfeil i PAX6 genet og 50 % sannsynlighet for at fosteret arver én kopi av PAX6 genet med enten mors eller fars genfeil.

Ny-mutasjon^

Når barnet er den første i sin familie med isolert aniridi^

Alle kroppens celler stammer fra en eneste celle. Det befruktete egget dannes ved at en sæd- og en eggcelle smelter sammen og blir til en enkelt celle. Arvestoffet i alle kroppens celler er i prinsippet kopier av arvestoffet i det befruktete egget. Ved isolert sporadisk aniridi oppstår vanligvis en genfeil i PAX6 genet under dannelsen av enten egg- eller sædcellen. Slike nye genfeil (ny-mutasjoner) oppstår tilfeldig. Personen med en ny-mutasjon i PAX6 genet er den første i sin slekt med aniridi. Økt sannsynlighet for aniridi hos slektninger er vanligvis begrenset til hennes eller hans etterkommere.

Mosaisisme og sporadisk aniridi^

Vi kan påvise et avvik i eller i nærheten av PAX6 genet noe oftere ved familiær enn ved sporadisk isolert aniridi. Dette kan i noen tilfeller skyldes at genfeilen hos personen som har sporadisk aniridi oppsto først tidlig i fosterutviklingen, det vil si ikke i selve sæd- eller eggcellen. Genfeilen er da til stede i noen, men ikke i alle kroppens celler. Fenomenet kalles mosaisisme og er avledet av ordet ”mosaikk”. Ved mosaisisme kan det være teknisk vanskelig å påvise genfeil ved undersøkelse av en blodprøve. Les mer om dette i avsnittet
om gentesting og blodprøve.

Øyelegeundersøkelse av foreldre og søsken når barnet har sporadisk aniridi^

Når et barn er født med sporadisk aniridi bør foreldrene få tilbud om å bli undersøkt av øyelege. En undersøkelse vil utelukke at en av foreldrene viser beskjedne tegn på aniridi, for eksempel på grunn av mosaisisme. Undersøkelsen er viktig av hensyn til egen øyehelse og med tanke på beregning av sannsynlighet for å få flere barn med aniridi. Hvis aniridi ikke kan utelukkes hos både mor og far, bør søsken få tilbud om øyelegeundersøkelse.

Gentesting av øyefriske foreldre^

Hvis barnets feil i PAX6 genet er kjent, tilbys øyefriske foreldre likevel målrettet gentesting i noen situasjoner. Hvis det for eksempel er mistanke om mosaisisme hos mor eller far er det rimelig å tilby gentesting. Hvis det er vanskelig å tolke betydningen av en genvariant påvist hos barnet, kan det være aktuelt å tilby foreldrene gentesting som et ledd i utredning av barnet. Er den aktuelle genvarianten ny-oppstått hos barnet dvs. ikke nedarvet fra øyefrisk forelder, øker sannsynligheten for at genvarianten skal tolkes som genfeil dvs. som årsaken til at barnet har aniridi.

PAX6 genet og genetisk testing ved isolert aniridi^

Tenk på PAX6 genet som en ”oppskrift”, hvor de fire basene A, T, C og G er ”hovedingrediensene”. PAX6 genet består av mange tusen baser ordnet i en bestemt rekkefølge. Selv små forandringer i baserekkefølgen, som for eksempel forbytting av én enkelt base på et kritisk sted, kan være ødeleggende for ”oppskriften” dvs. for genets funksjon. Genproduktet blir produsert i feil mengde eller fungerer ikke som det skal. Hos de aller fleste med aniridi fungerer bare den ene intakte kopien av PAX6 genet helt normalt. Det er beskrevet flere hundre ulike genfeil (mutasjoner) i PAX6 genet. De fleste familier med aniridi har sin egen ”private genfeil”. I noen familier kan det være vanskelig å finne feilen med de teknikkene som brukes i rutinelaboratoriene i dag. Når en families genfeil er påvist, har man familiens ”fasit”. Målrettet gentesting for familiens genfeil kan da tilbys slektninger, for eksempel hvis det er tvil om diagnosen.

Gentesting – analyse av PAX6 genet på kromosom 11p13^

Gentesting av PAX6 genet er tilgjengelig i Norge. Fordi alle kroppens celler stammer fra det befruktete egget og har samme genetiske innhold, gjøres gentesting som regel ved en enkel blodprøve. Blodprøven blir analysert med tanke på ulike typer avvik. Baserekkefølgen undersøkes med sekvensering, en teknikk som brukes til å påvise ”mindre trykkfeil i genet”. Det kan også gjøres en analyse for å undersøke for ”større trykkfeil”. MLPA (multiple ligation probe analysis) er den vanligste teknikken i bruk i dag som supplement til sekvensering. Ved MLPA vil man for eksempel kunne påvise større delesjoner, det vil si at en kopi av PAX6 genet mangler helt eller delvis.

De fleste med isolert aniridi har en genfeil som kan påvises enten ved sekvensering eller MLPA. Noen genfeil kan påvises ved MLPA, men ikke ved sekvensering og omvendt. Genfeil som påvises ved sekvensering kan ha like alvorlige konsekvenser som de ”større trykkfeil” som påvises ved MLPA. Hvilken analyse som gjøres først avhenger til en viss grad av hva som er mest praktisk for laboratoriet.

Kromosom 11 par hos en person med isolert aniridiKromosomene ser normale ut i mikroskopet ved isolert aniridi (Figur 1). Kromosomene er pakker med gener. Mennesket har dobbelt sett med cirka 22.000 gener fordelt på sine 46 kromosomer. Autosomene er de 22 kromosompar som ikke er kjønnskromosomer. Autosomene er nummerert 1 til 22 mer eller mindre etter størrelse. Vi har to av hvert autosom. X og Y kromosomene, kjønnskromosomene, er det 23. paret. Kvinner har som regel to X kromosomer mens menn har et X og et Y kromosom. Det ene kromosomet i hvert kromosompar er nedarvet fra far, det andre fra mor. Hvert kromosom har en kort (p) arm og en lang (q) arm. Hvert gen har en bestemt ”bostedsadresse” på et bestemt kromosom. PAX6 genet er for eksempel lokalisert til kromosom 11p13.

Et nyfødt barn med sporadisk aniridi: Viktig med genetisk testing^

Når diagnosen isolert familiær aniridi er sikker, er det rimelig å anta at den nyfødte med aniridi har samme tilstand som andre familiemedlemmer i slekten. Når en nyfødt er den første i sin slekt med aniridi er situasjonen annerledes. Barnet kan ha enten isolert eller
syndromal aniridi. WAGR syndrom, som vi omtaler i avsnittet om syndromal aniridi, kan ikke diagnostiseres med sikkerhet ved vanlig legeundersøkelse hos nyfødte. Fordi barn med WAGR syndrom skal ha utvidet medisinsk oppfølging, er det spesielt viktig å forsøke
og avdekke den genetiske årsaken til aniridi hos et nyfødt barn eller baby som er den første i sin slekt med aniridi. Genetisk laboratorietesting vil kunne avklare om barnet er disponert for å utvikle WAGR syndrom eller ikke. En nyfødt som har et avvik på PAX6 genet, men ikke WT1 genet, er ikke disponert for å utvikle WAGR syndrom.

Fosterdiagnostikk^

Når den genetiske årsaken til aniridi (mutasjon) er kjent i en familie er det teknisk mulig å tilby fosterdiagnostikk i form av en morkakeprøve fra omkring fullgått svangerskapsuke 11 beregnet fra første dag av siste menstruasjon. Fordi isolert aniridi er forbundet med god prognose for generell helse og mental utvikling, har det vært liten etterspørsel internasjonalt etter fosterdiagnostikk. Fosterdiagnostikk ved aniridi er først og fremst aktuelt for de få familiene med økt risiko for å få flere barn med WAGR syndrom. Preimplantasjons genetisk diagnostikk (PGD), også kalt preimplantasjonsdiagnostikk, kombinerer prøverørsbefrukting med genetisk testing av fosteranlegget før det overføres til livmoren. PGD behandling er bare tilgjenglig i utlandet. Utgiftene kan søkes dekket av det offentlige. For mer informasjon om PGD, se websiden til Bioteknologinemnda (www.bion.no). Par som har spørsmål om fosterdiagnostikk kan henvende seg til en genetisk avdeling ved et av landets universitetssykehus i Tromsø, Trondheim, Bergen eller Oslo.

Ressurser^

Oversiktsartikkel om aniridi jevnlig oppdatert og fritt tilgjenglig på:

Avdelinger for medisinsk genetikk ved Universitetssykehusene i Oslo, Bergen, Trondheim
og Tromsø:

Cassidy, Allanson: Management of Genetic Syndromes, Third edition, 2010.

Det er stengt for kommentarer.